日本战国下克上，一步步架空大名。斋藤道三的人望越来越高，斥责土岐赖艺无能，定会遭致多国来攻，望其让位隐居，赖艺不从，美浓诸将发兵将其赶走。『2005国盗物语』

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天文七年（公元1538年），美浓守护代斋藤利良病死，无子嗣位，土岐赖艺命道三入继，改名为斋藤利政，成为新守护代。道三于翌年扩充稻叶山城，加强防守力量，使其成为一座坚城。
天文八年（公元1539年），土岐赖纯与赖艺达成了停战协议。在斋藤道三的策划下，天文十一年（公元1542年），土岐赖纯的居城大桑城的两个支城祐向城和别府城相继陷落，随后大桑城也落入赖艺之手，土岐赖纯再次逃往越前。土岐赖艺将居城从鹭山城迁往大桑城。
天文十年（公元1541年），斋藤道三毒杀土岐赖艺的弟弟土岐赖满，赖艺与道三关系开始对立。在一步步清除了土岐氏的宗族势力后，天文十一年（公元1542年），道三终向赖艺下手，起兵攻打赖艺的居城大桑城，土岐赖艺被打败后出降，和其子土岐赖次一起被道三流放，最后投靠了尾张的织田信秀。从此，斋藤道三被称为“美浓之蝮”，近邻大名无不震畏。